Medicina basada en evidencia, sus orígenes

La semana pasada inicié una explicación sobre lo difícil que es interpretar la información de estudios científicos en medicina. Hoy continúo con una serie de entregas sobre la llamada “Medicina Basada en Evidencia” (MBE), y que actualmente es conocida como Atención Médica Basada en Evidencia (AMBE). Las columnas que siguen podrían estremecer a varias generaciones de médicos mexicanos formados de 1990 a la fecha. Si fuera cierto que la AMBE es LA BASE del ejercicio médico, entonces los algoritmos de la inteligencia computacional, (inteligencia artificial) actuales, podrían suplir el trabajo no-manual de la medicina. Para abordar tan grave tema haré primero una corta explicación de los hitos que llevaron al descubrimiento de los “ensayos clínicos controlados y aleatorizados” (ECCA) que la AMBE ha puesto en la cúspide de su jerarquía de conocimiento y que son materia prima para los análisis de los datos de muchos estudios (metaanálisis).

El largo camino para llegar al experimento clínico

Durante milenios, los médicos hicieron seguimiento de sus pacientes. Anotaban datos y concluían por experiencia personal respecto de cada caso. Los libros consagrados por el tiempo eran vigentes por siglos. No había más. El factor suerte, casualidad, azar, también ha tenido su parte en la historia. En 1537, al cirujano militar francés Ambrosio Paré, se le acabó el agua hirviente para cauterizar las heridas de los soldados; improvisó y echó mano de una mezcla de aceite de rosas, yemas de huevo y trementina. Los soldados que trató de esta manera estuvieron mucho mejor que el grupo a quienes se le aplicó la tradicional agua hirviente. Nunca más la volvió a usar (1). En 1747 el inglés James Lind hizo el primer experimento clínico que quedó en un manuscrito. Trató a 12 marinos del barco Salisbury que sufrían de escorbuto; a 6 de los marinos les dio naranjas y limones, a los otros les dio el jarabe habitual. Los marinos que comieron cítricos se curaron. El enorme problema del escorbuto que afectaba el comercio mundial por las travesías de meses en el mar, se pudo resolver por este primer ensayo clínico con grupo comparativo. En adelante, los barcos viajaban con cítricos que hoy sabemos son excelente fuente de vitamina C que se agota en pocas semanas en el cuerpo. Haygart (1740-1827) encontró la manera de demostrar que Elisha Perkins era un charlatán que timaba a los pacientes. Perkins usaba una barras de una “aleación metálica milagrosa” que curaban todo tipo de enfermedad. Haygart fabricó unas barras de igual aspecto que las de Perkins, pero hechas de madera, nada de metal. Cuando los pacientes usaron las barras de Haygart (sin aleación milagrosa) 4 de 5 personas curaban. Siguiendo ese dato, William Gull (1816-1890) introdujo los placebos (sustancia inerte) en los estudios médicos (1).

Nacen en el siglo XX los ensayos clínicos aleatorizados controlados con placebo (ECCA)

Hace 100 años, en 1923, Ronald Fisher propuso asignar de manera aleatoria (al azar) a los pacientes a los grupos placebo y experimental. Este es el mismo famoso Fisher creados de la prueba estadística para muestras pequeñas, el análisis de varianza (ANOVA) y otras contribuciones. En 1944, en el Reino Unido, se hizo obligatorio que los productos terapéuticos se evaluaran mediante ECCA antes de autorizarse su comercialización. En 1980, se fundó la revista “Controlled Clínical Trial” (Ensayos clínicos controlados). La AMBE va a nacer en la siguiente década; pero antes veamos un poquito sobre ECCA.

Bondades y limitaciones de los ensayos clínicos controlados y aleatorizados

Los ECCA revolucionaron el tratamiento de las enfermedades agudas. En la actualidad, siguen siendo indispensables para conocer el perfil de seguridad de una intervención nueva (2). Pero son muy limitados en el estudio de las enfermedades crónicas múltiples, debido a que el contexto es fundamental en estos casos y no puede ser parte de los ECCA (3). Feinstein, explicó las limitaciones de los ECCA en la década de 1980:

“Muchos médicos, investigadores y estadísticos creen que los resultados de los ECCA tienen la intención de ser usados en la práctica clínica. No es así, los ECCA solo muestran que el tratamiento A es, en promedio, más eficaz que el tratamiento B, o el placebo”. (3)

Con esto, Feinstein dejó constancia que el objetivo de los ECCA no era llegar a determinar la práctica, sino dar información práctica de qué intervención tenía mayor probabilidad de ser mejor en un caso concreto. Las comparaciones pueden ser coincidentes con el tratamiento más prestigioso del momento, o con el placebo. Se debería preferir comparar con placebo cuando desconocemos la seguridad ante un tratamiento nuevo. Y comparar con el mejor tratamiento disponible para saber si el nuevo tratamiento vale la pena de seguirse desarrollando.

Limitaciones de los ECCA señalados por Feinstein son las siguientes:

A) Dado que utilizan “dosis fija” de un fármaco para poder hacer análisis de varianza, son inadecuados para hacer inferencias cuando la dosis debe ajustarse y cuando la duración del tratamiento no se ajusta a la del estudio.
B) La aleatorización basal hace imposible distinguir el pronóstico de casos concretos, solo conocemos los resultados “promedio”; y no existen las personas “promedio”. Ya veremos que el promedio oscurece los cambios que ocurren en cada uno de los sujetos del estudio.
C) Se dejan fuera los “datos blandos” de la naturaleza humana, no medibles directamente y que abundan en cada contexto.
D) El doble-ciego muchas veces es inefectivo porque los efectos adversos del tratamiento activo denotan quiénes lo están recibiendo y quiénes no.
E) El análisis estadístico de quienes abandonan el tratamiento ubicándoles como si hubieran tenido la intervención que les fue asignada, no tiene sentido común (le llaman análisis por INTENCIÓN de tratamiento).
F) El tamaño de la muestra se determina casi exclusivamente considerando la probabilística de los errores Tipo I y Tipo II, pero sin considerar los niveles delta, y zeta, que describen la presencia o ausencia de SIGNIFICANCIA CLÍNICA (4). Es decir, ¿qué tantos beneficios se pueden esperar del nuevo tratamiento una vez aplicado en la población general?

Los ECCA son información muy útil si los usa un médico con buen JUICIO CLÍNICO

Hasta aquí, queda claro que los ECCA no pueden aplicarse por entero a algún paciente concreto. Se requiere del buen juicio del médico. Este juicio procede de MUCHAS formas de conocimiento, incluyendo las particularidades de la PERSONA que recibe el tratamiento. Estos factores están fuera del campo de los datos que proporciona el ECCA (5). En 1983, cuando los RCTs estaban en franco ascenso (antes del surgimiento de AMBE) John Hampton, un destacado cardiólogo inglés escribió:

“La libertad clínica es un mito, es un manto de ignorancia, su desaparición debía ser bienvenida. El tratamiento debería basarse únicamente en el resultado de ensayos clínicos”. (6).

El mismo Hampton, 27 años después, tuvo el valor, la honestidad suficiente, para reconocer el error que había cometido al despreciar el juicio clínico. Reconoció que un metaanálisis puede llevar a conclusiones equivocadas, y que puede ser refutado por un ECCA grande. Puso como ejemplo el metaanálisis que sugería que el magnesio intravenoso y los nitratos reducían la mortalidad por infarto miocárdico agudo. Lo cual fue refutado por un ECCA grande llamado ISIS-4 –con 58,000 pacientes– que mostró que el magnesio y los nitratos no servían en el infarto.

“Una cosa es saber que un grupo de fármacos son útiles, y otra cosa muy diferente es saber qué paciente debería ser tratado, a qué dosis y con cuál fármaco y de qué familia…Un metaanálisis poco juicioso es el equivalente de agregar manzanas a las naranjas y describir los efectos de una de las frutas”. (7).

Hampton también describió las sorpresas del estudio TRENT donde se asignó aleatoriamente a pacientes a recibir nifedipina al inicio de un infarto cardíaco, o a recibir placebo. La mortalidad fue de 6.3% en el grupo placebo y 6.7% para el grupo con nifedipina. La nifedipina no pudo superar al placebo. Lo más sorprendente, sin embargo, que entre los pacientes que NO fueron incluidos en el estudio, la mortalidad fue casi tres veces más grande, 18%. Estos datos presentan un gran problema de interpretación, de JUICIO CLINICO. ¿Qué elegir para un paciente específico a partir de este panorama? Hampton, concluyó 25 años después de denostar el juicio clínico:

“Necesitamos cambiar la cultura médica para que los médicos puedan usar sus opiniones sobre la evidencia publicada para seleccionar el mejor tratamiento para cada paciente individual. Necesitamos volver a la libertad clínica”. (7).

Conclusión

De lo expuesto hasta aquí, podríamos deducir que los ECCA, elevados por la AMBE a la máxima categoría de información médica, son importantes para los clínicos, pero que tienen limitaciones bien definidas. Por tanto, los médicos deben poseer un desarrollado “juicio clínico” para aplicar sabiamente esa información en cada caso concreto. Se impone la pregunta: ¿Qué es el juicio clínico? Es el tema de la siguiente columna.

Referencias

1. Meinert, C.L & Tonascia, S. (1986). Clinical Trials, Design, Conduct, and Analysis. New York: Oxford University Press.
2. Rawlins, M,D. (2011). Commentary: The death of clinical freedom. International Journal of Epidemiology, 40, 859–861.
3. Fernandez, A., Sturmberg, J., Lukersmith, S., Madden, R., Torkfar, G., Colagiuri, R., & Salvador-Carulla, L. (2015). Evidence-based medicine: is it a bridge too far? Health Research Policy and Systems, 13, 66.
4. Feinstein A.R. (1995). The ‘clinical trial’ of the clinical trial. En Clinical Measurement in Drug Evaluation (205-211). Chichester, England: John Wiley.
5. Nevo, I., & Slonim-Nevo, V. (2011). The Myth of Evidence-Based Practice: Towards Evidence-Informed Practice. British Journal of Social Work, 41, 1176-1197.
6. Hampton, J.R. (1983). The end of clinical freedom. British Medical Journal; 287:1237–38. Reprinted Int J Epidemiol 2011;40:848–49.
7. Hampton, J. (2011). Commentary: The need for clinical freedom. International Journal of Epidemiology, 40, 849-852.